作者：杨小萌等

医院

摘自《中国实用儿科杂志》年第12期

病史

患者，女，27d。系第1胎第1产，足月剖宫产，因“生后皮肤疱疹”于年11月来医院皮肤科就诊。

其父28岁，健康，母27岁，为色素失禁症患者，无流产史。

本文调查了该家系5代成员34人，共7例患者，目前在世5人，包括患儿母亲（Ⅳ：12）、外祖母（Ⅲ：10）、外祖母胞妹（Ⅲ：6）及外祖母胞妹之女（Ⅳ：5），均在幼时有类似病史，现躯干和四肢仍留有明显色素沉着，伴有牙齿发育不良和轻度毛发异常，但无眼、智力和神经系统异常表现。该家系的临床表现如皮损、牙齿发育不良、眼睛异常等呈现出代间进行性加重倾向，其家系成员患者中以患儿母亲为最明显，图1b示其母亲（Ⅳ：12）下肢色素沉着。遗传方式符合X连锁显性遗传，家系图见下图。

体格检查

四肢散在分布疱疹样水疱，沿神经呈条索状分布，水疱大小不等，部分融合成片，局部破溃渗出，有典型的色素失禁症皮损表现（见图1a）。心肺腹及神经系统查体均未见阳性体征。

辅助检查

眼底检查示：双眼底周边视网膜可见大片无血管区，视网膜末梢血管轻度迂曲扩张并见异常血管支（见图1c）。患儿家长拒绝行头颅磁共振检测。

基因分析

经患儿家长及其亲属知情同意，抽取患儿、父母及其他可以采集的亲属静脉血2mL，乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，进行分子遗传学检测。外周血DNA的提取采用血液基因组DNA提取试剂盒（北京天根生物技术公司）提取外周血基因组DNA，操作参照试剂盒说明书进行，-20°C保存备用。多重PCR检测NEMO基因缺失方法根据文献报道的引物及方法并改良，由上海铂尚生物技术公司合成。

该家系成员中所有受检者与正常对照都扩增出了bp片段，证实所有DNA样本及PCR扩增实验有效；5例（Ⅴ：6，Ⅳ：12，Ⅲ：10，Ⅲ：6，Ⅳ：5）除扩增出了bp片段外，也扩增出bp片段，提示其均发生了NEMO基因和假基因ΔNEMO第4～10外显子的缺失，而家系中的正常人（Ⅳ：11，Ⅲ：4，Ⅲ：8）和正常对照仅扩增出bp片段，显示无外显子4～10缺失（如图3）。

诊断

色素失禁症（incontinentiapigmenti，IP）

讨论

色素失禁症（incontinentiapigmenti，IP）又称Bloch-Sulzberger综合征、真皮变性黑变病（melano?siscoriadegenerarativa）或色素颗粒细胞痣，为X-染色体连锁显性遗传的色素性皮肤病，15%～40%有阳性家族史。

IP有特征性皮肤、牙齿、骨、中枢神经系统以及眼部损害研究证实，IP主要是由于染色体Xq28的NEMO基因失活引起，而NEMO基因4～10外显子缺失最常见，占已知IP基因突变的80%。IP的遗传学病因主要是因NEMO基因外显子4～10缺失导致，从而抑制了核因子-κB（NF-κB）的活化过程，促进肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导的细胞凋亡，导致一系列胚胎发育异常。

为避免因PCR扩增失败导致的假阴性，本文采用了Steffann等设计的新PCR扩增策略。调查了该家系5代36人，5位在世IP患者均发生了NEMO和假基因NEMO外显子4～10的缺失，而其余成员及正常人均显示正常。这是迄今我国报道的第一例涉及5代人多位IP患者的家系。

IP遗传方式为X连锁显性，男性患者1条X染色体基因缺失属于纯合缺失，病变重，多在宫内死亡，所以临床患者以女性多见。新生儿期IP以皮肤损害为主。本研究中家族成员至今仍有色素沉着表现，表明皮损可长期存在。

约30％的患儿后期可能发生神经系统损害，其致病机制尚不清楚。本例尚无神经系统阳性症状及体征，将密切观察。部分IP患儿可伴有眼损害、毛发发育异常、牙齿发育不良等。本文家系中成人患者无明显眼部损害，但有较为明显的牙齿发育不良和轻度毛发发育异常；先证者患儿眼底检查发现双眼底周边视网膜大片无血管区，视网膜末梢血管轻度迂曲扩张并见异常血管支。皮损、牙齿发育不良、眼睛异常等呈现出代间进行性加重倾向。本文先证者与其母亲及外祖母相比，皮损最重且伴有眼部异常，其母亲皮损轻于先证者、无眼部异常，但伴有明显牙齿发育不良；其外祖母症状最轻，无眼部异常。

目前认为，IP的远期预后取决于是否合并其他系统受累，尤其是神经系统和眼部，如有则预后欠佳。提示女性患儿新生儿期出现典型皮肤损害性改变时，须考虑IP可能，应对患儿及其相关亲属进行全面检查以及必要的分子遗传学分析。