责编丨迦溆

人单纯疱疹病毒-1型（HSV-1，herpessimplexvirus1）编码产生的UL37蛋白是一种脱酰胺酶，具有脱酰胺化作用，通过与细胞质中的一种模式识别受体-维甲酸诱导基因I（RIG-I）相互作用，使RIG-I脱酰胺化，阻断RIG-I受体通路介导的抗病毒天然免疫反应。

由于HSV-1作为DNA病毒主要是通过cGAS-STING通路激活天然免疫通路，那么UL37是否可以通过抑制cGAS-STING通路从而抑制抗病毒天然免疫从而促进病毒复制呢？

为了回答上述问题，美国南加州大学医学院冯平辉教授课题组在前期研究的基础上于近日再次在CellHostMicrobe上发表了题为Species-SpecificDeamidationofcGASbyHerpesSimplexVirusUL37ProteinFacilitatesViralReplication的研究论文，发现UL37可以通过脱氨基的方式修饰cGAS，然后

直接抑制了cGAS-STING通路。由于cGAS的脱氨基修饰在不同物种中的表现不同，因此该工作很好的解释了HSV-1在不同种属中的感染特性。

在这项研究中，研究人员首先通过小鼠感染实验发现野生型HSV-1感染可以杀死小鼠而UL37脱氨基酶活缺失的HSV-1突变病毒不能杀死小鼠，并且该突变病毒相比野生型病毒更加强烈激活抗病毒天然免疫，诱导干扰素和细胞因子的产生。进一步通过运用cGAS和STING基因敲除小鼠感染实验发现，UL37脱氨基酶活缺失的HSV-1突变病毒和野生型病毒可以同样杀死cGAS和STING基因敲除小鼠。这些体内实验提示UL37可能抑制cGAS-STING通路。

进一步的体外细胞实验证实了这些结论，UL37脱氨基酶活缺失的HSV-1突变病毒在多种细胞中诱导更强烈的抗病毒天然免疫。有趣的是UL37可以抑制cGAS引发的免疫反应，但对于cGAS直接的下游信号分子cGAMP引发的免疫反应却没有抑制效果，这说明UL37直接抑制cGAS。随后的实验证实，UL37和cGAS发生相互作用，并且可以通过脱氨基的方式修饰cGAS。拯救实验发现，在cGAS缺失的细胞中表达野生型cGAS后，细胞可以对转染的DNA和DNA病毒感染产生有效的抗病毒天然免疫，而表达脱氨基cGAS不能对转染的DNA和DNA病毒感染响应，进一步证实UL37通过脱氨基修饰抑制cGAS。

随后的不同物种的cGAS蛋白序列对比发现，一个核心的脱氨基位点（）在人、小鼠和大猩猩中是天冬酰胺，可以被UL37脱氨基修饰，变成天冬氨酸，而在其他的灵长类中该位点是组氨酸，不能被脱氨基化修饰，且组氨酸属于碱性氨基酸，和天冬氨酸的性质完全不同。随后的突变实验证实，如果把来自两种猴子cGAS的组氨酸突变成天冬酰胺，这些突变的cGAS就能够被UL37脱氨基修饰，同时它们介导的抗病毒天然免疫反应能够被HSV-1有效抑制。

这项研究的意义首先在于发现病毒通过脱氨基修饰抑制cGAS活性，此前的研究证实cGAS可以被磷酸化、泛素化、SUMO化、Glutamylation等翻译后修饰（其中大多数研究都来自国内的研究组，如舒红兵组，王琛组，范祖森组，崔隽组等）。更有趣的是，cGAS是否能被UL37脱氨基修饰在HSV-1的种属传播中发挥着极其重要的作用，疱疹病毒具有比较严格的种属感染特性，比如单纯疱疹病毒HSV-1可以感染人类和小鼠，但在很多猴细胞系和其他种属中不能形成有效的感染，这项研究提示人和小鼠的cGAS可以被HSV-1脱氨基修饰从而抑制cGAS的抗病毒作用，而其他物种中的cGAS不能被HSV-1脱氨基修饰从而有效地引发抗病毒反应，这就解释了HSV-1在不同种属中的感染特性。

从应用方面来说，UL37脱氨基酶活突变病毒的毒力大大削弱，并且引起更强的免疫反应，提示病毒脱氨基酶活突变可能作为一种弱毒疫苗的策略。进一步的学术问题是，在其他的DNA病毒中很可能存在类似的病毒脱氨基酶，它们很可能在病毒的复制中也发挥着关键作用，而RNA病毒一般基因组比较小，是否可能也存在脱氨基酶?这些问题都有待进一步的研究去回答。

论文通讯作者冯平辉

参考文献：

1、Zhao,J.,Zeng,Y.,Xu,S.,Chen,J.,Shen,G.,Yu,C.,Knipe,D.,Yuan,W.,Peng,J.,Xu,W.,etal.().AviraldeamidasetargetsthehelicasedomainofRIG-ItoblockRNA-inducedactivation.CellHostMicrobe20,–.

BioArt，一心







































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